研究发现 PD-L1 抗体新奇抗肿瘤机制

2024-06-17

美国希望之城国家医疗中心Dong等发现，被肿瘤激活的NK细胞会表达PD-L1，而PD-L1单抗Atezolizumab可激活NK细胞上的PD-L1信号，进一步增强其抗肿瘤活性。（CancerDiscov.2019年7月24日在线版.doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1259.） 　　抗PD-(L)1的免疫治疗确实给肿瘤的治疗带来了革命性的变化，但也有着有效率不高的缺点，比如PD-L1抗体Atezolizumab，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中的有效率，分别只有26%、21%和13%。不过在一些没有PD-L1表达的肿瘤中，Atezolizumab也依然抑制了肿瘤。 　　理论上，Atezolizumab是阻断肿瘤上的PD-L1发挥对免疫细胞的抑制作用的，若肿瘤本身就不表达PD-L1，Atezolizumab自然也不可能通过封闭肿瘤PD-L1激活免疫细胞，那它又是如何起作用的呢？ 　　研究者从健康的志愿者体内分离了NK细胞，将其与一种低表达PD-L1的白血病细胞共培养。接触到肿瘤细胞后，这些NK细胞在2个小时内开始脱颗粒、分泌IFN-γ，对肿瘤细胞进行杀伤。而到了共培养16小时时，NK细胞中PD-L1的表达升高，最终约14.2%~74.4%的NK细胞上有PD-L1的表达。 　　这些PD-L1阳性的NK细胞，相比不表达PD-L1的NK细胞，体积更大，有更多的线粒体和脂质体，效应分子CD107a和IFN-γ表达更多，而让其回到骨髓的归巢因子CXCR4表达减少。更为重要的是，这些PD-L1阳性的NK细胞，对肿瘤的抑制作用也更强。 　　向NK细胞中转入PD-L1也可增加其效应分子的表达，而敲除PD-L1则会降低效应分子的表达。 　　在急性白血病患者体内，研究者发现，大多也存在着PD-L1阳性的NK细胞。在77%的患者中，PD-L1阳性的NK细胞占比超过40%。而且在两周的标准化疗后，获得完全缓解的患者，其体内PD-L1阳性的NK细胞明显多于没有完全缓解的患者。PD-L1阳性的NK细胞与患者的预后相关。 　　接下来就要看看PD-L1抗体Atezolizumab会对这些表达PD-L1的NK细胞的影响了。为了彻底排除Atezolizumab的其他作用途径，研究者敲除了所用的白血病细胞中的PD-L1基因。敲除后，这些白血病细胞依然可诱导NK细胞表达PD-L1。 　　研究者发现，在PD-L1抗体Atezolizumab的作用下，那些经白血病细胞诱导，表达PD-L1的NK细胞上，PD-L1和各种效应分子的表达进一步增加，对白血病细胞的杀伤作用也更强。 　　在移植了人NK细胞的白血病小鼠模型上，Atezolizumab的治疗也显著提高了小鼠体内NK细胞中效应分子颗粒酶B、IFN-γ和CD107a的表达，显著降低了小鼠的肿瘤负荷。 　　进一步研究发现，三种细胞因子，IL-12、IL-15和IL-18，联合使用，也可激活NK细胞，增加NK细胞上PD-L1的表达。 　　而接种了人NK细胞和致死量白血病细胞的小鼠，在Atezolizumab的治疗下最多存活16天，在三种细胞因子的治疗下最多存活21天，但如果联合使用三种细胞因子和Atezolizumab，直到40天后还有50%的小鼠存活。 　　研究者认为，该研究为肿瘤细胞不表达免疫检查点配体时为何免疫检查点抑制剂仍有效这一问题提供了一个科学解释。对PD-L1表达的NK细胞使用检查点抑制剂可以导致更强的抗癌活性，这为我们提供了另一种治疗更多癌症的有效方法。 　　除了NK细胞，研究者还发现，CD8+T细胞和B细胞，也会在肿瘤细胞的诱导下表达PD-L1，或许它们对PD-L1抗体也会有相似的反应。摘自 《全球肿瘤快讯》